IL RUOLO DEL MICROBIOTA INTESTINALE NEL SISTEMA IMMUNITARIO

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La nostra flora batterica ha un ruolo nell’innesco delle patologie autoimmuni?

Il microbiota colonizza ogni superficie esposta al mondo esterno (pelle, mucose) e nell'intestino svolge un ruolo importante nelle funzioni fisiologiche, come la maturazione del sistema immunitario, la degradazione di macromolecole alimentari complesse e anche il comportamento. Come tale, il Sistema Immunitario ha sviluppato degli strumenti adeguati per convivere con il microbiota, ma anche per tenerlo sotto controllo. Quando questo controllo viene perso, si verifica una condizione di disbiosi, vale a dire la disregolazione delle diverse comunità batteriche, e questo può portare a disturbi infiammatori, tra cui malattie infiammatorie intestinali, obesità, diabete e autismo. Per queste ragioni, l'analisi del microbiota, le sue interazioni con l'ospite e la sua composizione nelle condizioni di malattia, sono temi che sono stati intensamente studiati negli ultimi anni.

La ricerca che riporto è oggetto di un recente studio[1] condotto da e Karczewski e collaboratori, che aveva come obiettivo quello di comprendere il ruolo degli organismi commensali intestinali (microbiota) nello sviluppo delle patologie autoimmuni.

Lo studio di Karczewski ed altri si è concentrato sulle interazioni ospite-microbiota, in particolare sull'influenza dei segnali batterici di derivazione sulla funzione delle cellule immunitarie e sui meccanismi attraverso i quali questi segnali modulano lo sviluppo e la progressione delle malattie infiammatorie e autoimmuni.

Gli studi clinici hanno dimostrato che noi siamo composti da una flora microbica dieci volte più vasta delle cellule che compongono il nostro organismo e che questo microbiota  influenza le nostre funzioni organiche  cento volte di più dei nostri geni. Quindi, il microbiota è responsabile di una serie di funzioni che, nel corso degli anni, il nostro organismo ha imparato a sfruttare[2]. Questo migliora enormemente le varietà genetiche che sono fornite dal genoma umano tra gli individui[3]-[4].

Una funzione importante del microbiota è il suo ruolo nella maturazione del sistema immunitario e nella protezione contro alcuni agenti infettivi[5] -[6] -[7].

È anche acclarato che, soprattutto nelle prime fasi della vita, il microbiota 'educa' il nostro Sistema Immunitario a convivere con i batteri sia innocui che nocivi e insegna al Sistema Immunitario come stabilire un equilibrio tra  le  due diverse flore commensali, equilibrio che caratterizza un intestino sano. Infatti, qualunque microbiota è composta sia da batteri innocui simbiotici che da potenziali patogeni chiamati anche patobionti[8].

Questo è quanto fino ad oggi è stato compreso dalla Scienza. Evidentemente nuove scoperte potranno aggiungere tasselli o modificare il quadro complessivo in questa emozionante sfida della conoscenza.

Come si costruisce il microbiota individuale

La modalità di trasmissione materna del microbioma ai neonati ha un impatto notevole sul tipo di composizione di un precoce microbiota[9]. I bambini nati per via vaginale presentano alla nascita una flora microbica che ricorda quella del microbiota vaginale e comprende Lactobacillus, Prevotella, Atopobium, o Sneathia spp. Mentre i bambini nati con taglio cesareo hanno più microflora della superficie cutanea che includono Staphylococcus sporigenus. Questo suggerisce che il microbioma individuale deriva almeno in parte dalla flora microbica materna al momento della nascita.

La formazione della differenziazione del microbiota avviene nei primi tre anni di vita e poi si stabilizza[10]. Variazioni interpersonali sono più alte tra i bambini che non tra gli adulti. Il microbioma è in parte ereditato dai genitori, infatti gli studi confermano che fratelli e soprattutto gemelli non solo hanno una microflora che è più simile tra loro, diversa da quella dei bambini non imparentati, ma il loro microbiota è più vicino a quella della madre e del padre naturali rispetto a quello dei genitori adottivi. Inoltre, gli individui provenienti da diverse aree geografiche mostrano anche diversità di specie microbiotiche. In particolare, gli individui provenienti da Malawi o amerindi hanno un microbiota molto diversificato rispetto a quello degli individui provenienti dagli Stati Uniti. Questo può essere frutto di una dieta diversa, ma anche dell'esposizione a sfide ambientali diverse, che richiedono una composizione più eterogenea filogenetica del microbiota intestinale.

Microbiota e immunità innata

L'interazione diretta del microbiota con le cellule epiteliali e le cellule immunitarie innate di solito è impedita dalla presenza di uno strato mucoso. Alla nascita, quando questa regione non è ancora formata, o quando il microbiota può comunque infrangere questa barriera di difesa, a causa di caratteristiche molecolari specifiche o quando c'è una dis-regolamentazione nella sua formazione, il microbiota diventa in grado di interagire con le cellule epiteliali e con le cellule immunitarie.

 Il microbiota intestinale, la comunità di migliaia di miliardi di batteri che colonizzano il tratto gastrointestinale, non suscita una risposta immunitaria patologica negli ospiti sani, anche se le cellule immunitarie sono costantemente in contatto con gli antigeni microbici presenti nelle mucose. Questo fenomeno è in parte dovuto al fatto che il microbiota intestinale umano e il sistema immunitario si sono co-evoluti per millenni insieme all'ospite umano. La dieta e i fattori ambientali che incidono sulla composizione batterica e che hanno plasmato questi processi in passato sono molto diversi nella società attuale. 

Conclusioni

 Lo studio ha concluso che le diversità delle colonie che costituiscono il microbiota incide moltissimo sulla formazione del Sistema Immunitario. L'azione della diversa flora batterica può avere un ruolo nel provocare interazioni immunitarie complesse il cui risultato, a sua volta, è il controllo della composizione della flora batterica e il mantenimento dell'omeostasi immunitaria.

Figura 1

Gli studiosi hanno inferito che i recenti cambiamenti nella composizione della comunità microbica intestinale sono responsabili dell’innesco delle numerose patologie metaboliche e delle malattie immuno-mediate. La tesi emergente nella ricerca sui processi autoimmuni è che la conseguenza della prevalenza dei commensali dannosi ("patobionti") o la perdita dei commensali benefici ("simbiotici") scateni il processo autoimmune in un ospite geneticamente suscettibile a vari meccanismi. Mentre sono state confermate evidenze di questo paradigma in alcuni modelli di topo, la prova dell’innesco nelle malattie autoimmuni negli umani è però ancora poco definita anche perché gli studi sugli umani sono stati condotti in vitro ed è davvero complesso immaginare di poterli condurre in vivo. 

[1] Karczewski J¹, et Al., The effects of the microbiota on the host immune system. 2014 Jul 14:1-11, Autoimmunity. 
 [2]Qin J1,et Al., A human gut microbial gene catalogue established by metagenomic sequencing, 2010 Mar 4;464(7285):59-65, Nature.

 [3]Mueller S1,et Al., Differences in fecal microbiota in different European study populations in relation to age, gender, and country: a cross-sectional study, 2006 Feb;72(2):1027-33, Appl Environ Microbiol.

 [4]Li M1, et Al., Symbiotic gut microbes modulate human metabolic phenotypes, 2008 Feb 12;105(6):2117-22,  Proc Natl Acad Sci U S A.

 [5]Khoruts A1,et Al.,Changes in the composition of the human fecal microbiome after bacteriotherapy for recurrent Clostridium difficile-associated diarrhea, 2010 May-Jun,44(5):354-60, J Clin Gastroenterol.

 [6]Reid G1,et Al., Microbiota restoration: natural and supplemented recovery of human microbial communities, 2011 Jan;9(1):27-38, Nat Rev Microbiol.

 [7]Swiatczak B1,et Al.,Systemic features of immune recognition in the gut, 2011 Nov;13(12-13):983-91, Microbes Infect.

 [8]Chow J1, et Al., Pathobionts of the gastrointestinal microbiota and inflammatory disease, 2011 Aug;23(4):473-80, Curr Opin Immunol.

 [9] G. Dominguez-Bello, Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns, USA 107.11.971-11.975,  Proc Natl Acad Sci.

 [10] Yatsunenko, et Al., Human gut microbiome viewed across age and geography, 14 June 2012, Nature